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            八臂迷宮:基礎知識
            更新時(shí)間:2024-06-06   點(diǎn)擊次數:51次

            本文向您展示了八臂迷宮的技術(shù)細節,該迷宮通常與動(dòng)物運動(dòng)軌跡跟蹤系統(EthoVision XT)結合使用,用于測量?jì)煞N記憶形式,即"參照記憶""工作記憶"。

             

            八臂迷宮是如何工作的?

            嚙齒類(lèi)動(dòng)物(小鼠或大鼠)放置在中心隔間中,讓它們探索各個(gè)臂以尋找食物獎勵。在整個(gè)實(shí)驗過(guò)程中,動(dòng)物必須記住去過(guò)哪些臂區,以確保它們不會(huì )重復進(jìn)入沒(méi)有食物獎勵的臂區。

             

            迷宮的設計確保動(dòng)物必須在每次探臂之返回中心,因此每次都會(huì )出現相同的 8 個(gè)選項,之后它們必須記住已經(jīng)做出的選擇。通過(guò)這種方式,八臂迷宮可以測量?jì)煞N形式的記憶,即"參照記憶""工作記憶"。

             

            臂迷宮的歷史和用法

            八臂迷宮最初是由大衛-奧爾頓(David S Olton)博士和羅伯特-薩繆爾森(Robert J Samuelson)博士于1976年設計的[1],用于測試嚙齒類(lèi)動(dòng)物的參照記憶和工作記憶,以及模擬"序列學(xué)習"。

             

            參照記憶&工作記憶

            參照記憶是指回憶空間任務(wù)中"是什么""在哪里"相關(guān)信息的能力。因此,在八臂迷宮中,受試者利用參照記憶來(lái)記住他們在每個(gè)臂中發(fā)現了什么(終點(diǎn)有獎勵無(wú)獎勵)。

             

            工作記憶是用來(lái)描述臨時(shí)存儲此類(lèi)信息的術(shù)語(yǔ)。工作記憶是在八臂迷宮等任務(wù)中使用的短暫、有限的信息儲存。

             

            由于八臂迷宮的測試可以在一次測試中完成,也可以在快速連續進(jìn)行的多次測試中完成,因此它是對參照記憶和工作記憶的有效測試。

             

            使用臂迷宮進(jìn)行各種記憶測試

            臂迷宮已被廣泛用于各種情況下的記憶測試,包括精神類(lèi)藥物、藥物影響,以及自閉癥譜系障礙[2]和腦損傷[3]等疾病。它還被用于描述大腦各記憶功能中心的基本功能以及動(dòng)物認知能力的個(gè)體差異。

             

            基礎研究

            有趣的是,研究人員注意到不同品系的小鼠在臂迷宮中的表現存在顯著(zhù)差異。例如,在比較 C57 DBA 時(shí),研究人員發(fā)現,海馬、杏仁核或額葉皮層對不同品系的依賴(lài)程度不同[4]。

             

            測試大腦的特定區域

            C57小鼠被認為是"高學(xué)習能力"小鼠,它們通常在各種與記憶相關(guān)的任務(wù)中表現較好。海馬區是記憶功能區[5],對海馬區的損傷會(huì )導致 C57 品系或 DBA 品系小鼠的表現出現明顯缺陷。然而,杏仁核和額葉皮層的損傷只對 C57 品系小鼠的表現產(chǎn)生有害影響,這表明這些小鼠學(xué)習能力的增強可能是由于除了正常的海馬活動(dòng)外,這些腦區也參與了學(xué)習。

             

            疾病和治療

            臂迷宮還被用于研究大量已知會(huì )影響記憶的認知功能障礙動(dòng)物模型(如焦慮癥和抑郁癥)的行為缺陷。

             

            臂迷宮實(shí)驗

            例如,研究人員利用一種被稱(chēng)為"先天性無(wú)助"cLH)的抑郁癥大鼠模型,發(fā)現具有類(lèi)似抑郁癥狀的大鼠在這項任務(wù)中表現不佳[6]。他們發(fā)現,在臂迷宮中,利用試驗之間的短暫延遲,cLH 大鼠在記憶迷宮中哪些臂之前已經(jīng)去過(guò)以及在哪里可以找到食物獎勵時(shí),錯誤率明顯更高。這一發(fā)現表明,與人類(lèi)一樣,伴隨抑郁而來(lái)的焦慮狀態(tài)會(huì )干擾記憶功能并抑制決策制定。

             

            藥物治療干預

            由于臂迷宮可作為精神疾病認知缺陷的模型,如上述實(shí)驗中的模型,因此迷宮也可用于測試改善這些癥狀的藥物治療。

             

            學(xué)者們對以 GABA-A 受體為靶點(diǎn)的藥物治療干預產(chǎn)生了興趣,而 GABA-A 受體本身就被證明參與了一系列記憶功能[7]。事實(shí)上,GABA-A 受體功能障礙普遍存在于重度抑郁癥[8]和精神分裂癥[9]中,這些疾病都伴有明顯的記憶功能障礙。

             

            治療記憶障礙

            近些年開(kāi)發(fā)的兩種抑制GABA-A受體的藥物有望治療以臂迷宮為模型的記憶障礙。

             

            首先,研究人員利用大鼠模型,通過(guò)服用scopolamineNMDA拮抗劑MK-801誘發(fā)精神分裂癥狀,發(fā)現新型藥物ONO-8590580能夠逆轉與這種疾病相關(guān)的記憶功能障礙[10]。接受scopolamineMK-801的小鼠在臂迷宮中的表現出現了預期的缺陷,這證實(shí)了誘導認知障礙模型的有效性。

             

            在服用ONO-8590580后,小鼠能夠成功完成任務(wù),其效果與從未服用過(guò)誘導精神分裂癥樣癥狀和記憶缺陷藥物的小鼠相似。這樣,研究人員就能利用臂迷宮來(lái)確認這種疾病,并展示這種新型療法的功能。

             

            在多種條件下提高臂迷宮中的表現

            在兩組類(lèi)似的實(shí)驗中(這一次是為了模擬與神經(jīng)退行性認知衰退相關(guān)的記憶功能障礙),研究人員表明,其他GABA-A受體功能抑制劑可以在多種條件下改善臂迷宮的表現。2017 年,研究人員利用scopolamine誘導的神經(jīng)退行性病變模型,測試了另一種名為 S44819 的新型 GABA-A 受體抑制劑[11]。在誘導小鼠出現神經(jīng)退行性病變狀態(tài)后,他們用這種化合物治療動(dòng)物,發(fā)現它能逆轉scopolamine誘導的臂迷宮障礙。

             

            同樣的藥物還在LAT誘導的小鼠癡呆樣記憶功能障礙模型中進(jìn)行了測試。與上述實(shí)驗一樣,研究人員發(fā)現,LAT會(huì )導致小鼠在臂迷宮中表現不佳,小鼠存在嚴重的記憶功能障礙,而隨后使用 S44819 治療則會(huì )改善這些癥狀[12]。

             

            因此,臂迷宮提供了一個(gè)工作記憶模型,可用于測試針對多種失調和疾病的治療策略。

             

            研究結論

            臂迷宮已經(jīng)使用了40多年,它的應用范圍很廣,從動(dòng)物模型記憶功能的基本特征分析,到疾病狀態(tài)下認知障礙的識別和治療。迷宮的巧妙設計意味著(zhù)動(dòng)物不需要預先訓練,并允許進(jìn)行各種修改,測試工作記憶持續時(shí)間的保持期,減少或增加臂的數量以增加任務(wù)的復雜性[13][14]。

             

            參考文獻

            1. Olton, D. S., & Samuelson, R. J. (1976). Remembrance of places passed: Spatial memory in rats. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 2(2), 97-116.

            2. Mandolesi, L., Addona, F., Foti, F., Menghini, D., Petrosini, L., & Vicari, S. (2009). Spatial competences in Williams syndrome: a radial arm maze study. International Journal of Developmental Neuroscience, 27(3), 205–213.

            3. Penley, S.C., Gaudet, C.M., Threlkeld, S.W. (2013). Use of an Eight-arm Radial Water Maze to Assess Working and Reference Memory Following Neonatal Brain Injury. Journal of Visualized Experiments, (82), e50940.

            4. Rossi-Arnaud, C., & Ammassari-Teule, M. (1994). Radial maze performance in inbred mice: Evidence for strain-dependent neural nets subserving spatial learning abilities. Psychobiology, 22(4), 320–327.

            5. Aggleton, J. P., Blindt, H. S., & Rawlins, J. N. P. (1989). The effects of amygdaloid and combined amygdaloid-hippocampal lesions upon object recognition and spatial working memory in the rat. Behavioral Neuroscience, 103, 962–974.

            6. Richter, S. H., Zeuch, B., Lankisch, K., Gass, P., Durstewitz, D., & Vollmayr, B. (2013). Where have I been? Where should I go? Spatial working memory on a radial arm maze in a rat model of depression. PloS one, 8(4), e62458.

            7. Whissell, P. D., Avramescu, S., Wang, D.-S., & Orser, B. A. (2016). δGABAA Receptors Are Necessary for Synaptic Plasticity in the Hippocampus: Implications for Memory Behavior. Anesthesia and Analgesia, 123(5), 1247–1252.

            8. Pehrson, A. L., & Sanchez, C. (2015). Altered γ-aminobutyric acid neurotransmission in major depressive disorder: a critical review of the supporting evidence and the influence of serotonergic antidepressants. Drug design, development and therapy, 9, 603-24.

            9. Rudolph, U., & M?hler, H. (2013). GABAA receptor subtypes: Therapeutic potential in Down syndrome, affective disorders, schizophrenia, and autism. Annual review of pharmacology and toxicology, 54, 483-507.

            10. Kawaharada, S., Nakanishi, M., Nakanishi, N., Hazama, K., Higashino, M., Yasuhiro, T., Kaneko, S. (2018). ONO-8590580, a Novel GABAAα5 Negative Allosteric Modulator Enhances Long-Term Potentiation and Improves Cognitive Deficits in Preclinical Models. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 366(1), 58–65.

            11. Etherington, L.-A., Mihalik, B., Pálv?lgyi, A., Ling, I., Pallagi, K., Kertész, S., Lambert, J. J. (2017). Selective inhibition of extra-synaptic α5-GABAA receptors by S44819, a new therapeutic agent. Neuropharmacology, 125, 353–364.

            12. Gacsályi, I., Móricz, K., Gigler, G., Wellmann, J., Nagy, K., Ling, I., Antoni, F. A. (2017). Behavioural pharmacology of the α5-GABAA receptor antagonist S44819: Enhancement and remediation of cognitive performance in preclinical models. Neuropharmacology, 125, 30–38.

            13. Lenck-Santini PP, Save E, Poucet B (2001). "Place-cell firing does not depend on the direction of turn in a Y-maze alternation task". Eur J Neurosci. 13(5): 1055–8.

            14. Cole, M.R.; Chappell-Stephenson, Robyn (2003). "Exploring the limits of spatial memory using very large mazes". Learning & Behavior. 31 (4): 349–368.

             

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